Лечение

- это распространенное по всему миру, хроническое, идиопатическое воспалительное заболевание слизистой прямой и толстой кишки. В 1990-е годы мы стали глубже понимать роль факторов микросреды, и, в особенности, микрофлоры кишечника, а также генетических и иммунных факторов в патогенезе язвенного колита. Хотя, в общем, результаты лечения этой болезни стали лучше, но в последнее время не было разработано ни одной новой методики. Самые эффективные виды лечения всё больше отвечают требованиям доказательной медицины, чётче стали очерчиваться стадии лечения - индукционное и поддерживающее. Успех лечения зависит от выбора лекарств, соответствующих тяжести и локализации заболевания у данного больного, причем аминосалицилаты являются основой лечения легких и средне-тяжелых форм. Хотя мощные иммуномодуляторы азатиоприи и 6-меркаптопурин получают растущее признание как средства лечения стероид-зависимого заболевания, но проблема токсичности этих веществ привела к тому, что на практике применяется циклоспорин в высоких дозах, и то, только при тяжелом активном язвенном колите. К несчастью, недостаточно еще клинических данных по применению инфликсимаба (infliximab) и других биологических препаратов у данных больных. Имеется ряд перспективных экспериментальных и традиционных активных факторов, изученных в контролируемых клинических испытаниях. К ним относятся иробиотики. Широко известно, что колоректальный рак может быть осложнением язвенного колита, однако, до сих пор нет единого подхода к практике колоноскопического скрининга, и не выработано оптимальной стратегии. К важным достижениям относятся: высокая степень согласия среди натоморфологов по классификации колоректальной эпителиальной неоплазии, получение данных в поддержку эндоскопического лечения полиповидиых диспластических образований при хроническом колите, а также накопление сведений о том, что аминосалицилаты препятствуют развитию колоректального рака. Мы представляем обзор недавних достижений в понимании патогенеза язвенного колита, современного лечения и методов, которые сейчас только появляются. Кроме того, мы анализируем формирующиеся подходы к уменьшению риска колоректального рака.

Многие данные из наблюдений за больными, а также из экспериментов с животными указывают на то, что язвенный колит является результатом действия факторов среды, которые у людей с генетической предрасположенностью вызывают срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии. Малая величина конкордантности по язвенному колиту у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при болезни Крона (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза язвенного колита факторы местной среды более важны, чем генетические факторы. Из всех факторов среды больше всего удивляет курение, которое препятствует развитию язвенного колита (а при болезни Крона оказывает вредоносный эффект). В одном исследовании констатировано, что у лиц, ранее куривших помногу, а затем бросивших, а также у всех бросивших курить, у некурящих и у курящих относительный риск развития язвенного колита, составил, соответственно 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6. По-видимому, ингредиентом, вносящим наибольший вклад в эти закономерности, является никотин, но механизм остается неясным. Было показано, что курение влияет на клеточный и гуморальный иммунитет, а также повышает образование слизи в толстой кишке; в то же время, курение и никотин тормозят моторику толстой кишки. Нет данных о том, что курение может влиять на проницаемость кишечной стенки, но концентрация провоспалительных цитокинов интерлейкина-1бета и интерлейкина-8 в слизистой толстой кишки при язвенном колите существенно ниже у курящих, с чем у некурящих. Результаты исследований in-vivo показали, что никотин оказывает подавляющее действие на функцию Т-хелперов-2 (Th-2), которые преобладают при язвенном колите, однако, никотин не действует на клетки Th-1.

Повышенный риск болезни, как сообщалось, связан с перенесением многих детских инфекций и с искусственным «скармливанием. Аппендэктомия в молодом возрасте оказывала самый сильный профилактический эффект в отношении развития язвенного колита. Это наблюдение было подтверждено в исследованиях с группами контроля, и очень масштабное популяционное исследование недавно вновь показало обратную зависимость между аппендэктомией и язвенным колитом у больных, которым операция проведена в возрасте до 20 лет. У мышей, лишенных Т-клеточных рецепторов-ос, после удаления цекального сегмента в месячном возрасте наблюдалось подавление развития колита, что указывает на иммунологическую роль аппендикса, либо на то, что находящийся в аппендиксе потенциальный возбудитель инфекции или связанный с этим возбудителем антиген играют роль в патогенезе язвенного колита. В популяционном исследовании риск язвенного колита сокращался только у больных, которые перенесли аппендэктомию по поводу аппендицита или мезентериального лимфаденита, а не у тех, кому аппендикс удален случайно или но поводу неспецифической абдоминальной боли. Такой результат показывает, что, скорее всего, не сама аппендэктомия, а приводящий к аппендэктомии воспалительный процесс в молодом возрасте защищает от последующего развития язвенного колита, и, вопреки некоторым авторам, сама аппендэктомия имеет ограниченную профилактическую или лечебную роль. Другое возможное объяснение данной обратной закономерности заключается в том, что генетическая предрасположенность к язвенному колиту, вероятно, защищает от развития аппендицита.

Защитная иммунная реакция против инвазивиых кишечных микробов-возбудителей является физиологически обязательной, и, в то же время, иммунная система слизистой имеет деликатную задачу сосуществовать с многочисленными представителями комменсальной бактериальной флоры (в каждом грамме фекалий в толстой кишке содержится 1012 бактерий, которые являются представителями 400 разных видов с преобладанием анаэробов). Картина осложняется тем, что некоторые микробы-комменсалы могут стать патогенными и подходящих условиях, и распространенность такого балансирования видна па примере сходства протеинов безвредного комменсала Escherichia coli 11 происходящих от неё патогенных микробов. Burke и Ахоn обнаружили у больных язвенным колитом особые штаммы Е. coli, прикрепляющиеся к слизистой толстой кишки, но это наблюдение не было подтверждено другими авторами. При язвенном колите имеются специфические нарушения барьерной функции слизистой. Кроме того, развитие колита у мышей при дефиците кишечного фактора «трилистника» показывает важность местно-продуцируемых факторов роста для поддержания гомеостаза слизистой. Остаётся неясным, предшествует ли нарушение кишечного барьера воспалению слизистой кишки у лиц, предрасположенных к язвенному колиту.

Хотя достигнуто общее улучшение результатов лечения язвенного колита, но до сих пор не предложено инновационной терапии, которая бы радикально изменила принципы лечения этой болезни. Самые лучшие результаты лечения все больше опираются на доказательность и все больше разделяются на индукционное и поддерживающее лечение. Лечение язвенного колита в последнее время подробно описывалось в обзорах, поэтому мы ограничимся усовершенствованиями существующих методов лечения и новыми действующими началами.

Можно только удивляться тому, что, несмотря на обилие информации, указывающей на роль микробных факторов в развитии язвенного колита, имеется мало убедительных данных об эффективности антибиотиков при этом заболевании, за исключением воспаления собирательного мешка. Сообщалось, что ципрофлоксацин полезен для индукции и поддержания ремиссии у больных с умеренным или тяжелым язвенным колитом, рефракторным к традиционным методам лечения, однако, в том исследовании в группе ципрофлоксацина имелся избыток курильщиков, и определение рефракторной болезни базировалось не на чувствительности к лечению, а на оценке местного врача, что привело к включению в эту категорию больных, которым до присоединения их к выборке проводилось недостаточное лечение. Небольшое итальянское плацебо-контролируемое исследование показало, что дополнительная терапия рифаксимином (неабсорбируемым антибиотиком группы рифамицина) не давала существенных преимуществ, в сравнении с плацебо, по уменьшению активности болезни и по доле больных, у которых удалось избежать применения стероидов при умеренном и тяжелом язвенном колите, рефрактерном к стероидам. Накапливаются данные по решающей роли кишечной флоры в патогенезе язвенного колита, и, соответственно, растет интерес к благоприятным эффектам, которые, вероятно, можно добиться, манипулируя нормальной кишечной флорой с помощью пробиотиков. Пробиотики -это живые микроорганизмы, которые благотворно действуют на здоровье через изменение состава микробной флоры. К возможным механизмам действия относятся: выработка антимикробных веществ, конкурентное взаимодействие с возбудителями, восстановление равновесия в микробной флоре кишки, запуск противовоспалительных реакций в эпителии кишечника и в иммунном аппарате слизистой. Два рандомизированных контролируемых исследования показали, что капсулы, растворяющиеся в кишечнике, которые содержат непатогенные Е. coli столь же эффективны, как мезалазин (mesalazine) в поддержании ремиссии язвенного колита. Venturi с соавторы сообщили, что курс пробиотического лечения продолжительностью 1 год (заключающийся в ежедневном приеме препарата, содержащего - в каждом грамме - 5х1011 клеток, а именно бифидобактерии, лактобациллы и Streptococcus thermophilus) хорошо переносился и помог поддержать ремиссию у 15 из 20 больных язвенным колитом. Venturi с соавт. также сообщили о высокой эффективности этого курса для поддержания ремиссии хронического воспаления калосборной сумки. Приведенные примеры вселяют оптимизм, особенно если рассматривать их в свете других достижений пробиотической терапии. Следовательно, пробиотическая терапия способна играть важную роль в поддерживающем лечении больных с легкой и средней степенью колита. Эффективность пробиотиков при активном или стероид-зависимом колите неизвестна.

Больные язвенным колитом имеют повышенный риск возникновения колоректального рака, по сравнению общей популяцией. Этот риск зависит от распространенности и длительности болезни, но ire от её активности (даже тлеющее заболевание сопряжено с риском, который тем выше, чем длиннее анамнез). Ekbom с соавторами рассчитали стандартизированное относительное увеличение риска развития колоректального рака среди больных язвенным колитом: при проктите оно составило 1,7, при распространении болезни за пределы прямой кишки, но не выше печеночного угла - 2,8, а при болезни, распространяющейся дальше - 14,8. К независимым факторам риска в отношении развития колоректального рака также причислены: наличие колоректального рака в семейном анамнезе, наличие в настоящее время первичного склерозирующего холангита или илеита ретроградного заброса. Защищающими от рака оказались следующие факторы: продолжение поддерживающего лечения 5-аминосалицилатом и сульфасалазином (вероятно, такая связь осуществляется посредством ингибирования СОХ-2, то есть благодаря прямому противораковому эффекту), курение, а также, возможно, пищевые добавки с фолиевой кислотой и витамином Е. В одном контролируемом исследовании больные, страдавшие сочетанием язвенного колита и колоректального рака, сравнивались с группой контроля, соответствующей первой группе по всем показателям, кроме наличия колоректального рака; при этом у лиц, регулярно получавших 5-аминосалицилаты, обнаружено 75%-ное снижение риска рака. Существенное снижение риска отмечалось даже при малой дозе мезалазина (mesalazine) (1,2 грамма в день), но не при малой дозе сульфасалазина. В отличие от спорадического колоректального рака, колоректальный рак, возникающий на фоне язвенного колита, примерно с одинаковой вероятностью поражает разные сегменты толстой кишки, чаще имеет мультицентрический рост, а также более высокую степень злокачественности на момент постановки диагноза. Признано, что при язвенном колите раку предшествует дисплазия, и это служит обоснованием регулярных обследований с применением колоноскопии, однако, до сих пор ведутся споры о пользе подобного скрининга, надежности получаемых данных и о стоимости. Западные и японские патоморфологи недавно приняли более стандартизированную классификацию гастроинтестинальной эпителиальной неоплазии, но между эксиертами-патоморфологами сохраняются разногласия по различению дисплазии низкой степени и дисплазии без определенных характеристик. Ещё предстоит провести рандомизированные контролируемые исследования для оценки эффективности регулярного обследования, к тому же, до сих пор не определены показания для колэктомии. Впрочем, имеется согласие насчет того, что в программы регулярных обследований должны включаться больные с распространенным язвенным колитом, длящимся 7-8 лет, и с левосторонним колитом продолжительностью 15 лет, - это отражено в существующих рекомендациях. Однако, несмотря па этот принцип и на положения рекомендаций, клиницисты придерживаются разных мнении. Только 24% из общего числа гастроэнтерологов, которые ответили на вопросы Всебританской массовой проверки, проводили скрининг больным с левосторонним колитом, только 2% брали более 20 образцов ткани при биопсии (а необходимо, по меньшей мере, 33 образца, чтобы с 90%-ной вероятностью выявить дисплазию), и только 53% рекомендовали колэктомию больным с сильно выраженной дисплазией. В двух исследованиях было показано, что аденома-подобные диспластические образования или опухоли у больных хроническим колитом, независимо от локализации, можно лечить полипэктомией но таким же показаниям, как у больных, не страдающих колитом, а после операции обследование можно проводить 1 раз в год с помощью колоноскопии; данный подход не рекомендуется при наличии дисплазии в прилегающей ровной слизистой или в других локусах биопсии.